Medicina Personalizada, nuevos desarrollos (II)

Viene de Medicina Personalizada, nuevos desarrollos

Sin embargo, la caracterización del genoma humano no codificante no ha hecho más que empezar, estimándose que quedan por descubrir muchas más funciones.

Las tecnologías ómicas están acelerando y optimizando el proceso de descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas, cosa muy necesaria ya que, mientras existen unas 130 familias de dominios proteicos, más de la mitad de los fármacos aprobados están dirigidos contra sólo 4 de estas familias. El resto de familias cuentan con algunos fármacos, y la mayoría de ellas con uno o ningún fármaco. Una aplicación práctica es la reducción al 50 % el número de reacciones adversas a medicamentos con simples tests farmacogenéticos.

Otra consecuencia de estos avances es el ejemplo paradigmático de biomarcador y tratamiento específico. Los fármacos de nueva generación están siendo diseñados para grupos de pacientes tras prueba molecular. El pasado año cumplió 10 años libre de enfermedad la primera paciente diagnosticada de cáncer de mama tratada con trastuzumab. Los tumores HER2 positivos de mama, el 20% del total, hace 15 años tenían una mortalidad del 90%, tenerlo equivalía  a una sentencia de muerte. Hoy, bien tratadas, se están curando el 90% de estas mismas pacientes.

La investigación, clave para la Medicina Personalizada
La investigación, clave para la Medicina Personalizada

Disponemos de un nuevo ejemplo de terapia dirigida y de aplicación de un abordaje de Medicina Individualizada, se trata del vemurafenib, un inhibidor potente y específico de la kinasa intracelular B-RAF, que presenta una mutación en el aminoácido 600 en el 50% de los pacientes con melanoma metastásico. Esta mutación produce una activación constitutiva de la proteína B-RAF y de la cascada de señalización intracelular que está bajo ella (MEK, ERK, etc), lo que se traduce en un aumento de la capacidad proliferativa y de diseminación de las células tumorales.

Pues bien, según los resultados de que disponemos hasta la fecha, la inhibición específica de B-RAF mediante vemurafenib, consigue tasas de respuesta 9 veces superiores a las obtenidas con la quimioterapia, y un aumento tanto en supervivencia libre de progresión como en supervivencia global.

En un estudio reciente se analiza mediante secuenciación de exomas y otra serie de técnicas, varias muestras de un mismo tumor renal. Si comparamos las mutaciones en todas las muestras, sólo 1/3 de las mutaciones estaba en todas las muestras, algunas mutaciones solo estaban en el tumor primario, otras solo en los secundarios, y otras mutaciones se encontraron únicamente en una de las muestras.

La secuenciación está revelando muchas más mutaciones, y más diversas de lo esperado. Si queremos extraer de todo ello información con potencial aplicabilidad clínica, y desarrollar nuevos abordajes personalizados del cáncer (marcadores, nuevas dianas, nuevos fármacos), tendremos que identificar primero cuáles de todas estas mutaciones son comunes y juegan un papel esencial (“driver mutations”) en la oncogénesis.

En farmacogenómica del cáncer, debemos considerar tanto el genoma del paciente (el de la línea germinal), como el genoma del tumor. Y esto no solo en cuanto a secuencia de ADN (ya empezamos a descubrir que cada uno de nosotros es portador de más variantes raras de lo que creíamos), sino también en el epigenoma, el ARN mensajero, los microARN, etc. Y uno de los retos es encontrar una asociación sólida y clínicamente relevante entre algunas de estas características medibles (biomarcadores) y distintos tipos de respuesta a tratamiento: supervivencia global, supervivencia libre de progresión, toxicidad, etc. (8).

Por si dos genomas (paciente y tumor) no fueran suficientes, sabemos que el genoma tumoral no es uno, sino múltiple, porque va acumulando mutaciones durante la progresión de la enfermedad, que explican la aparición de resistencias y la metástasis.

La farmacogenómica se está haciendo más compleja, porque cada vez hay más posibles targets sobre los que actuar, y parece claro que el futuro del tratamiento del cáncer pasa por terapias de combinación para inhibir, en paralelo o de manera secuencial, varios oncogenes o vías de señalización. Un modelo que están adoptando algunas agencias de evaluación y grupos de trabajo (como el EGAPP americano: Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention, una iniciativa de los Centers for Disease and Control Prevention estadounidense) es el llamado modelo ACCE (Analytic validity, Clinical validity,  Clinical utility, Ethical, legal & social implications).

Autor: Jaime del Barrio

Director general del Instituto Roche. Coach en organización sanitaria y gestión de equipos.

One thought on “Medicina Personalizada, nuevos desarrollos (II)”

Deja un comentario

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *